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外傷性脊髓損傷在臨床中一直缺乏有效的治療手段，堪比不殺人的“癌癥”，對患者自身及家庭的打擊是難以估量的。若能解決這一難題，那堪比發現醫學界的“常溫常壓超導材料”。

干細胞移植[1]、脊髓電刺激[2]、外骨骼機器人[3]，這一個個聽起來就很高大上的名詞，都己經被嘗試用在脊髓損傷的治療上，但這也從側面反映出脊髓損傷治療上的困局。畢竟，要是能吃藥解決，何必要費這么大勁去搞這些。

(資料圖)

好消息是，通過藥物來治療脊髓損傷似乎不再是遙不可及。

近日，來自耶魯大學醫學院的Stephen M Strittmatter團隊，在《柳葉刀·神經病學》雜志發表了首個通過藥物促進神經修復來治療慢性脊髓損傷的臨床試驗結果[4]。

研究人員在該研究中評估了一種包含NgR1（軸突再生關鍵通路）多種配體結合域的誘餌藥物AXER-204，對于慢性頸髓損傷患者（超過1年）的安全性與初步療效。

結果顯示，受試者可耐受200mg的AXER-204鞘內注射治療，給藥后第1天的平均最大腦脊液濃度為412000ng/mL，超過了動物實驗中的有效濃度。在整個研究中，未發現與AXER-204相關的嚴重不良事件。

此外，初步的療效分析顯示，在接受200mg的AXER-204鞘內注射治療后第169天，患者脊髓損傷的國際神經分類標準上肢運動評分（ISNCSCI UEMS）的變化，顯示出優于安慰劑對照組的趨勢（1.5 vs 0.9，p=0.59），且可能在未接受過AXER-204治療的中重度脊髓損傷患者中更有效。

論文首頁截圖

脊髓損傷造成的神經斷連和軸突損傷，往往導致持續性的神經功能障礙。理論上，通過促進軸突再生可以促進功能的恢復。然而，神經細胞自身孱弱的修復能力及細胞外多種抑制軸突再生的環境因素使得此治療策略步履維艱[5]。

少突膠質細胞是造成抑制軸突再生微環境的“罪魁禍首”之一，它分泌的Nogo、MAG和Omgp可與神經元膜上的NgR1受體結合，從而抑制軸突生長[6]。AXER-204正是通過將NgR1與以上3種蛋白的結合域融合到IgG1的Fc段所得到的，它的治療效果已在多種大鼠中樞神經系統損傷模型[7]和非人靈長類脊髓損傷研究[8]中得到證實。

在此基礎上，Strittmatter團隊開展了人體臨床試驗（NCT03989440），來評估AXER-204在慢性脊髓損傷患者中的安全性和藥代動力學，并初步探究治療效果。研究納入的受試者為18-65歲的慢性（>1年）創傷性頸髓損傷患者。

該試驗分為兩部分。在第一部分中，受試者分別接受了單次3mg、30mg、90mg或200mg的AXER-204鞘內注射治療，旨在評估AXER-204的安全性和藥代動力學。第二部分則是一項隨機（1:1）、雙盲對照試驗，在進一步評估AXER-204（200mg/次，預計6次）安全性和藥代動力學的同時，比較其與安慰劑的治療效果差異。

研究流程圖

第一部分共納入了24名患者，每個劑量6名，平均年齡38.8歲，受傷后平均時間為51.5月。第二部分共納入了27名患者（有9名患者來自于第一部分），AXER-204組14名，安慰劑組13名，平均年齡38歲，受傷后平均時間為107.8月。在第二部分中，絕大多數受試者均接受了預計的6次治療，AXER-204組平均5.7次，安慰劑組平均5.9次。

無論是在第一部分還是第二部分，頭痛均是最常見的不良事件（包括與治療相關或與治療無關），第一部分有12名患者（50%），第二部分有19名患者（70%）報告了頭痛。這些頭痛大部分與腰椎穿刺相關，且整個試驗中未出現3級或4級的頭痛。

在第一部分中，沒有患者經歷嚴重不良事件。在第二部分中，使用AXER-204的4名患者（29%）報告了4次嚴重不良事件，使用安慰劑的2名患者（15%）也發生了4次嚴重不良事件。尿路感染和壓瘡是脊髓損傷患者發生的常見嚴重不良事件。不過，大多數嚴重不良事件被認為與治療無關，只有安慰劑組報告了一例與治療相關的嚴重不良事件（便秘）。沒有患者因不良事件而退出研究。

不良事件發生情況

對于藥代動力學，第一部分試驗中，200mg組給藥后24小時的最大腦脊液濃度為412000ng/mL，平均半衰期為12.5小時。反映全身暴露的血清AXER-204濃度在3mg和30mg劑量下無法量化，200mg組的平均最高濃度為641ng/mL。在第一部分試驗中，多次治療前后AXER-204的腦脊液和血清濃度結果表明它在體內無蓄積性。

最后，研究人員還對AXER-204的治療效果進行了探索性分析。

在第一部分中接受療效評估的17名患者（單次30mg、90mg或200mg AXER-204）中，5名（29%）患者在第29天時ISNCSCI UEMS評分較基線增加≥3分。而在接受單次3mg治療的6名患者中，沒有一名患者有≥3分的增加。

在第二部分中，AXER-204組在第169天較基線增加的ISNCSCI UEMS評分為1.5分，高于安慰劑的0.9分，但尚未達到統計學差異（p=0.59）。

兩部分受試者的治療效果

在對未接受過AXER-204治療（即排除參加過第一部分）的不完全性脊髓損傷（美國脊髓損傷協會損傷量表，AIS分級為B、C、D）的第二部分患者進行的事后分組分析中，AXER-204組受試者ISNCSCI UEMS改善了4分，ISNCSCI總運動評分提高了9分，而安慰劑組的這些指標沒有變化。

這表明，不完全性脊髓損傷患者比完全性脊髓損傷患者更有可能受益于促進軸突生長的治療。此外，AXER-204的效果可能存在上限，導致在第二部分的基線測量之前，參與第一部分的受試者已經獲得了絕大部分受益。當然，這些都是研究人員的猜想，還需要進行更大規模的臨床研究，來探索AXER-204是否可以改善符合這些標準的患者預后。

AXER-204對于未接受過AXER-204治療的不完全性脊髓損傷患者的療效更好

總的來說，這項研究是首個以藥物促進神經修復的慢性脊髓損傷臨床研究，證實了鞘內注射200mg的AXER-204是安全可行的，未發現與之相關的嚴重不良事件。

雖然在第二部分的隨機、對照研究中，AXER-204相比于安慰劑的療效優勢未達到統計學差異，但其在未接受過AXER-204治療的不完全性脊髓損傷患者中顯示出良好的應用前景，未來需要更大規模的臨床研究去證實這一點。

至少，脊髓損傷無藥可用的局面有希望被打破了。

參考文獻

1.Curtis E, Martin JR, Gabel B, Sidhu N, Rzesiewicz TK, Mandeville R, Van Gorp S, Leerink M, Tadokoro T, Marsala S et al: A First-in-Human, Phase I Study of Neural Stem Cell Transplantation for Chronic Spinal Cord Injury. Cell Stem Cell 2018, 22(6):941-950 e946.

2.Ievins A, Moritz CT: Therapeutic Stimulation for Restoration of Function After Spinal Cord Injury. Physiology (Bethesda) 2017, 32(5):391-398.

3.Burton A: Expecting exoskeletons for more than spinal cord injury. Lancet Neurol 2018, 17(4):302-303.

4.Maynard G, Kannan R, Liu J, Wang W, Lam TKT, Wang X, Adamson C, Hackett C, Schwab JM, Liu C et al: Soluble Nogo-Receptor-Fc decoy (AXER-204) in patients with chronic cervical spinal cord injury in the USA: a first-in-human and randomised clinical trial. Lancet Neurol 2023, 22(8):672-684.

5.Zheng B, Tuszynski MH: Regulation of axonal regeneration after mammalian spinal cord injury. Nat Rev Mol Cell Biol 2023, 24(6):396-413.

6.GrandPre T, Nakamura F, Vartanian T, Strittmatter SM: Identification of the Nogo inhibitor of axon regeneration as a Reticulon protein. Nature 2000, 403(6768):439-444.

7.Wang X, Duffy P, McGee AW, Hasan O, Gould G, Tu N, Harel NY, Huang Y, Carson RE, Weinzimmer D et al: Recovery from chronic spinal cord contusion after Nogo receptor intervention. Ann Neurol 2011, 70(5):805-821.

8.Wang X, Zhou T, Maynard GD, Terse PS, Cafferty WB, Kocsis JD, Strittmatter SM: Nogo receptor decoy promotes recovery and corticospinal growth in non-human primate spinal cord injury. Brain 2020, 143(6):1697-1713.