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重度抑郁癥是如何發生的？人類神經影像學研究表明，重度抑郁癥的神經機制不局限于單一的腦區，而可能是全腦神經網絡的異常[1]。

一些研究發現，前扣帶皮層（ACC）和其他參與情緒處理的腦區之間的信號紊亂可能是重度抑郁癥的神經學基礎，而通過刺激左背外側前額葉皮層（DLPFC）調節ACC和其他腦區之間信號傳導的經顱磁刺激可以快速緩解重度抑郁癥患者的抑郁癥狀[1,2]。我們還能更進一步，更具體地揭示經顱磁刺激發揮作用的神經學機制嗎？

(相關資料圖)

在最近的《美國國家科學院院刊》上，斯坦福大學和華盛頓大學的研究人員聯手發現，部分重度抑郁癥患者大腦中前腦島向ACC發送信號的神經信號傳遞方向被逆轉，變成了ACC向前腦島發送信號，抑郁癥狀越嚴重，信號傳遞錯誤比例越高，而經顱磁刺激治療可以糾正錯誤，使患者癥狀緩解，這種信號傳遞方向的錯誤也可以用于重度抑郁癥診斷的生物標志物[3]。

這項研究主要基于斯坦福神經調控療法（SNT）和靜息狀態功能性MRI（rs-fMRI）這兩個技術，SNT是經顱磁刺激的改良版本，結合先進成像技術指導高劑量的磁脈沖刺激，與傳統經顱磁刺激需要持續幾周的治療相比，SNT只需要5天即可起效。

此前的大多數rs-fMRI研究都是使用功能連接檢查單一腦區內的神經活動或腦區間的相互作用，功能連接并不考慮信號傳遞的方向性，但信號傳遞方向具有重要的神經生物學意義。

近年來的研究發現，rs-fMRI包含一種穩定的、高度可重復的時間結構，表現為大腦中一套規律的定向信號傳導模式[4,5]，而且rs-fMRI的定向信號傳導對大腦狀態變化的敏感度很高，高于功能連接[6,7]。因此，研究人員認為，rs-fMRI中的定向信號傳導模式可能是重度抑郁癥等神經精神疾病相關異常大腦網絡活動的敏感標志物。

研究人員分析了兩項SNT臨床試驗中參與者的rs-fMRI定向信號傳導模式。第一項為雙盲隨機臨床試驗，難治性抑郁癥患者接受SNT或假SNT對照，第二項為開放標簽臨床試驗，難治性抑郁癥患者接受SNT。此外，還分析了非重度抑郁癥的健康對照參與者的全腦定向信號傳導模式。

第一項試驗的參與者基線時和治療后的rs-fMRI數據對比確定了因SNT治療而產生了顯著時間結構變化的兩個腦區，而假SNT對照組則沒有相應變化，這兩個腦區分別是SNT的刺激位置DLPFC和雙側ACC，左側DLPFC相對其他腦區活動提前，而ACC相對其他腦區活動延遲。

左側DLPFC（左）活動提前，ACC（右）活動延遲

基于試驗參與者事后分析的結果，前腦島、外側前額葉皮層和顳頂聯合與ACC之間存在顯著的時間結構變化，它們每一個相對于ACC都表現出活動提前，驅動了ACC相對于其他腦區活動延遲的表現。

一個現象引起了研究人員注意，基線時，參與者前腦島和外側前額葉皮質相對于ACC是延遲的，而SNT治療后（一周），順序逆轉，它們相對于ACC提前了，表明了參與者信號傳導方向的異常變化和SNT治療后的逆轉改善。

在第二項開放標簽試驗中，這種時間結構的變化也同樣存在，證實了研究發現的可重復性。

相關性分析顯示，左側DLPFC活動提前與抑郁癥狀的改善之間沒有顯著關聯，而ACC的活動延遲與抑郁癥狀的改善具有顯著的相關性（p=0.02），ACC活動延遲與蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）評分改善之間的關聯呈對數型曲線，表明ACC活動延遲的獲益具有飽和效應。這些結果意味著，SNT治療效果是基于ACC相對于前腦島和外側前額葉皮層等的活動延遲。

ACC活動延遲與MADRS評分之間的關聯

通過補充健康對照的rs-fMRI數據，研究人員發現，難治性抑郁癥患者和健康對照最突出的差異在前腦島，患者的前腦島活動相比ACC延遲，而健康對照則相比ACC提前，通過ACC的rs-fMRI信號傳導方向可以將抑郁癥患者與健康人區分開來。

研究人員將試驗參與者分為高響應組（MADRS評分下降＞90%）和無響應組（MADRS評分下降＜50%），高響應組表現出明顯的ACC活動延遲，與試驗中參與者的平均值相近。他們還發現，與無響應組相比，高響應組的基線MADRS評分更高，相關性分析顯示，基線ACC時間結構與MADRS評分存在顯著的相關性，表明ACC信號傳導方向錯誤與抑郁嚴重程度有關。

基線ACC時間結構與MADRS評分的關聯

總的來說，這項研究表明，經顱磁刺激可以通過扭轉大腦中ACC異常的信號傳導方向快速緩解重度抑郁癥患者的抑郁癥狀，這一異常與抑郁嚴重程度有關，可以作為重度抑郁癥的生物標志物和對SNT治療響應的預測因素。

研究人員認為，信號傳導方向的逆轉對于抑郁癥來說可能非常重要，這和許多精神科醫生看待抑郁癥的方式相一致，比如，在平常看來很快樂的事情，在抑郁癥發作時會突然讓患者覺得不快樂，本來該有的情緒被逆轉或者說過濾掉了。雖然不是所有的抑郁癥患者都有這種異常，尤其是在不太嚴重的病例中很少見，但它仍然可以作為一種重要的標志物。

參考文獻：

[1] Avissar M, Powell F, Ilieva I, et al. Functional connectivity of the left DLPFC to striatum predicts treatment response of depression to TMS[J]. Brain stimulation, 2017, 10(5): 919-925.

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[3] Mitra A, Raichle M E, Geoly A D, et al. Targeted neurostimulation reverses a spatiotemporal biomarker of treatment-resistant depression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(21): e2218958120.

[4] Raut R V, Mitra A, Snyder A Z, et al. On time delay estimation and sampling error in resting-state fMRI[J]. Neuroimage, 2019, 194: 211-227.

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[6] Mitra A, Snyder A Z, Hacker C D, et al. Human cortical–hippocampal dialogue in wake and slow-wave sleep[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(44): E6868-E6876.

[7] Mitra A, Snyder A Z, Tagliazucchi E, et al. Propagated infra-slow intrinsic brain activity reorganizes across wake and slow wave sleep[J]. Elife, 2015, 4: e10781.